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Nature Communications volume 13, numero articolo: 3286 (2022) Citare questo articolo

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Fondamentale per far progredire la nostra comprensione dei circuiti neurali è lo sviluppo di interfacce multimodali minimamente invasive in grado di registrare e modulare simultaneamente l’attività neurale. Dispositivi recenti si sono concentrati sull'adeguamento della compliance meccanica dei tessuti per ridurre le risposte infiammatorie. Tuttavia, sono necessarie riduzioni delle dimensioni delle interfacce multimodali per migliorare ulteriormente la biocompatibilità e le capacità di registrazione a lungo termine. Qui viene presentato un design di microsonda coassiale multimodale con un ingombro minimamente invasivo (diametro di 8-14 µm su lunghezze millimetriche) che consente un'interrogazione elettrica e ottica efficiente delle reti neurali. Nel cervello, le sonde hanno consentito misurazioni elettriche robuste e stimolazione optogenetica. È possibile utilizzare strategie di fabbricazione scalabili con vari materiali elettrici e ottici, rendendo le sonde altamente personalizzabili in base ai requisiti sperimentali, tra cui lunghezza, diametro e proprietà meccaniche. Data la loro risposta infiammatoria trascurabile, queste sonde promettono di consentire una nuova generazione di dispositivi multimodali facilmente sintonizzabili per l’interfacciamento a lungo termine e minimamente invasivo con i circuiti neurali.

Le registrazioni dei microelettrodi rappresentano il gold standard per misurare l'attività dei singoli neuroni ad alta risoluzione temporale in qualsiasi regione del sistema nervoso e sono fondamentali per definire il ruolo dei circuiti neurali nel controllo del comportamento. Gli array di microelettrodi, come gli array dello Utah o del Michigan, hanno consentito il monitoraggio dell'attività neurale distribuita con precisione millisecondo1,2. Tuttavia, la loro grande impronta e rigidità portano a danni ai tessuti e infiammazioni che ostacolano le registrazioni a lungo termine3,4. Le sonde all'avanguardia Neuropixel e in fibra di carbonio hanno migliorato questi dispositivi precedenti aumentando la densità degli elettrodi e riducendo le dimensioni e la rigidità della sonda5,6,7. Sebbene queste sonde abbiano fatto avanzare il campo dell'interfaccia neurale, i dispositivi di prossima generazione dovrebbero consentire una stimolazione mirata oltre alle registrazioni elettriche colocalizzate3,8. Le tecniche optogenetiche consentono la modulazione ad alta velocità dell'attività cellulare attraverso l'espressione mirata e l'attivazione di opsine sensibili alla luce9. Tuttavia, data la forte diffusione della luce e le elevate proprietà di assorbimento del tessuto neurale, l'interfaccia optogenetica con i circuiti neurali profondi richiede tipicamente l'impianto di fibre rigide di grande diametro, che possono rendere questo approccio più invasivo rispetto alla sua controparte elettrica10,11,12.

La sonda neurale ideale combinerebbe modalità ottica ed elettrica pur mantenendo piccole dimensioni della sezione trasversale e lunghezze regolabili. La capacità di interfacciarsi bidirezionalmente con tipi e circuiti di neuroni geneticamente definiti è fondamentale per poter comprendere in definitiva come il sistema nervoso calcola e controlla il comportamento. È anche fondamentale per determinare le basi meccanicistiche dei disturbi sensomotori, definendo come l'attività del circuito è influenzata dalla lesione e come potrebbe essere ripristinata o facilitata. Gli approcci all'integrazione delle modalità ottiche ed elettriche spaziano dall'aggiunta di fibre ottiche agli array Utah esistenti all'Optetrode o ad altre strutture coassiali elettro-ottiche integrate13,14,15,16,17. Queste tecnologie si sono rivelate molto promettenti per le registrazioni elettriche simultanee e la stimolazione ottica in vivo. Tuttavia, è ancora presente la necessità di ridurre l'ingombro del dispositivo per ridurre al minimo le risposte immunitarie per le registrazioni a lungo termine3,18,19,20,21.

In questo lavoro presentiamo, per quanto a nostra conoscenza, la più piccola sonda neurale coassiale multimodale con un canale elettrico a bassa impedenza che circonda un piccolo nucleo centrale in fibra ottica. Queste sonde elettro-ottiche meccanicamente flessibili (EO-Flex) possono essere fabbricate con diametri fino a 8 µm e lunghezze fino a diversi millimetri utilizzando nuclei di guida d'onda in microfibra ottica o diametri anche più piccoli con nuclei in nanofibra ottica. Possono anche essere collegati direttamente alle fibre monomodali (SMF) per creare interfacce ottiche rimovibili e a bassa perdita che possono essere collegate direttamente all'hardware optogenetico standard. Nel cervello del topo sono state dimostrate le prestazioni simultanee di registrazione elettrica e stimolazione ottica delle sonde EO-Flex. I nostri esperimenti dimostrano che il canale elettrico in metallo poroso fornisce un'eccellente capacità di registrazione anche con le dimensioni ridotte della sonda. Le basse perdite ottiche dalla sorgente alla punta <10 dB consentono una robusta stimolazione optogenetica nei topi transgenici o trasdotti viralmente che esprimono opsine nelle cellule bersaglio. Gli studi sugli impianti mostrano risposte immunitarie minime, suggerendo che la sonda completamente personalizzabile e i futuri array ad alta densità dovrebbero consentire un’interfaccia a lungo termine con un disturbo minimo al tessuto neurale circostante.